Siqueiros nació en Santa Rosalía de Camargo, Chihuahua en 1896. Su padre era el abogado Cipriano Alfaro y su madre Teresa Siqueiros; aunque se sabe gracias a Raquel Tibol que fue registrado en la ciudad de Irapuato, además de que su padre lo llevó a vivir a Irapuato, Guanajuato, donde realizó sus primeros estudios bajo la vigilancia de sus abuelos Antonio y Eusebia Alfaro, quiénes dejaron honda huella en su formación. Al morir su abuela, Siqueiros y sus hermanos se mudaron a la Ciudad de México donde fueron internados en escuelas maristas. Más tarde, en 1911 ingresó a la Escuela Nacional Preparatoria y por las noches asisitía a la Academia de San Carlos.
En 1911, cuando sólo tenía quince años de edad, Siqueiros se vio involucrado en una huelga estudiantil en la Academia de San Carlos de Bellas Artes que protestaba contra el método de enseñanza de la escuela y urgía la destitución del director. Sus protestas con el tiempo llevaron al establecimiento de una «academia al aire libre» en Santa Anita
A los dieciocho años de edad, Siqueiros y varios de sus colegas de la Escuela de Bellas Artes, se unieron al Ejército Constitucional de Carranza luchando contra el gobierno de Huerta. Cuando Huerta cayó en 1914, Siqueiros se afianzó en la lucha interna «post-revolucionaria», pues el Ejército Constitucional tuvo que combatir las facciones políticas de Pancho Villa y Emiliano Zapata por el control. Sus viajes militares por todo el país le expusieron a la cultura mexicana y las crudas luchas cotidianas de los trabajadores y los campesinos pobres. Después de que las fuerzas de Carranza tomaran el control, Siqueiros regresó brevemente a Ciudad de México para pintar antes de viajar a Europa en 1919. Primero en París, absorbió la influencia del cubismo, intrigado en particular con Cézanne y el uso de grandes bloques de color intenso. Estando allí, conoció a Diego Rivera, otro pintor mexicano de «los tres grandes» justo al comienzo de una carrera legendaria en el muralismo, y viajó con él por Italia estudiando a los grandes pintores al fresco del Renacimiento.
Aunque muchos han señalado que la carrera artística de Siqueiros se vio con frecuencia «interrumpida» por la política, el propio Siqueiros creía que las dos estaban inextricablemente unidas. En 1921 Siqueiros publicó en Barcelona, España la revista "Vida Americana" donde publicó un manifiesto titulado "Tres llamados a los artistas plásticos de América" en el que escribe sobre las propuestas artísticas que tenía pensadas y que creía convenientes para América. Para entonces, Siqueiros ya había estado expuesto al marxismo y visto la vida cotidiana de los pobres. En Una nueva dirección para la nueva generación de pintores y escultores americanos pidió una «renovación espiritual» al tiempo que el regreso de las virtudes de la pintura clásica mientras infundía este estilo con «nuevos valores» que reconocían la «máquina moderna» y los «aspectos contemporáneos de la vida cotidiana».
El manifiesto también reivindicaba que un «espíritu constructivo» es esencial para un arte con sentido, que se alza por encima de la mera decoración o temas falsos o fantásticos. A través de este estilo, Siqueiros tenía la esperanza de crear un estilo que enlazara el arte nacional con el universal. En su obra así como en su escritura, Siqueiros buscaba un realismo social que aclamara a los pueblos proletarios de México y el mundo al mismo tiempo que evitaba los clichés del «primitivismo» y el «indianismo» a la moda
En 1922, Siqueiros regresó a Ciudad de México para trabajar como muralista para el gobierno revolucionario de Obregón. El entonces Secretario de Educación Pública, José Vasconcelos, se impuso la misión de educar a las masas a través del arte público y contrató a decenas de artistas y escritores para erigir una cultura mexicana moderna. Siqueiros, Rivera y José Orozco trabajaron juntos con Vasconcelos, quien apoyó el movimiento muralista encargándoles murales para edificios destacados en Ciudad de México. Aún así, los artistas trabajando en la Preparatoria se dieron cuenta de que muchas de sus primeras obras carecían de la naturaleza «pública» visionada en su ideología. En 1923 Siqueiros ayudó a fundar el Sindicato de Pintores, Escultores y Grabadores Mexicanos Revolucionarios, que afrontaba el problema de amplio acceso público a través del periódico sindical, El Machete. Ese año, el periódico publicó -«para los proletarios del mundo»- un manifiesto, que Siqueiros ayudó a redactar, sobre la necesidad de un arte «colectivo», que serviría como «propaganda ideológica» para educar a las masas y derrotar a los burgueses, a los individualistas, etcétera.
Poco después, Siqueiros pintó su famoso mural Entierro de un trabajador (1923) en el hueco de la escalera del Colegio Chico. El fresco representa a mujeres indígenas lamentándose sobre un ataúd, decorado con una hoz y un martillo. Pero conforme el sindicato se fue haciendo más crítico con el gobierno revolucionario, que no había instituido las reformas prometidas, sus miembros se enfrentaron a nuevas amenazas de ver cortados los fondos que financiaban su arte y el periódico. Se produjo una disputa interna en el sindicato sobre si dejar de publicar
El Machete o perder el apoyo financiero a los murales, lo que dejó a Siqueiros en primer plano, pues Rivera abandonó en protesta por la decisión de mantener la política por encima de las oportunidades artísticas. A pesar de ser despedido de su puesto «docente» bajo el Departamento de Educación en 1925, Siqueiros permaneció hondamente implicado en actividades laborales, en el sindicato así como en el Partido Comunista Mexicano, hasta que fue encarcelado y con el tiempo padeció el exilio a principios de los años 1930
A principios de los años treinta, incluyendo el tiempo que pasó en la prisión mexicana de Lecumberri, Siqueiros produjo una serie de litografías de tema político, muchas de las cuales se expusieron en los Estados Unidos. Su litografía Cabeza se mostró en la exposición de 1930 «Artistas mexicanos y artistas de la escuela mexicana» en los estudios Delphic de Nueva York. En 1932, celebró una exposición y conferencia titulada «Rectificaciones sobre el muralismo mexicano» en la galería del casino español en Taxco, México.
Poco después, viajó a Nueva York, donde participó en la exposición de la galería Weyhe titulada «Arte gráfico mexicano». Con un grupo de estudiantes, también completó un mural, conocido a veces como América tropical, en 1932 en la Sala Italiana de Olvera Street en Los Ángeles Otros murales pintados en 1932 en Los Ángeles fueron Mitín en la Calle y Retrato actual de la Ciudad de México. Al año siguiente, en la Argentina realiza un mural Ejercicio Plástico en el sótano de Natalio Botana, director del mítico diario argentino Crítica en el cual Siqueiros fue columnista durante más de un año.
De regreso a Nueva York en 1936, fue invitado de honor de la exposición de Arte Contemporáneo en la galería St. Regis gallery. Allí también llevó un taller de arte político en preparación de la Huelga General de 1936 por la Paz y desfile del May Day. El joven Jackson Pollock acudió al taller y ayudó a construir carrozas para el desfile.
Otro de sus pupilos en talleres experimentales fue Óscar Quiñones. Siguió produciendo varias obras a lo largo del final de los años treinta, como Eco de un grito (1937) y El suspiro (El sollozo) (1939), ambos actualmente en el MoMA de Nueva York – Siqueiros también llevó a cabo una serie de talleres de arte experimentales para estudiantes estadounidenses
